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專家：仿制藥一致性評價須重視數(shù)據(jù)統(tǒng)計與管理

發(fā)布時間：2017-02-13瀏覽次數(shù)：

        在近期召開的2016年中國藥學(xué)大會暨第十六屆中國藥師周上，仿制藥一致性評價的分論壇格外受到關(guān)注。仿制藥一致性評價是目前醫(yī)藥行業(yè)關(guān)注的熱點，專家們普遍認(rèn)為，在仿制藥一致性評價中，細(xì)節(jié)決定成敗，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計和管理尤為重要。
        保證臨床試驗數(shù)據(jù)的完整性準(zhǔn)確性和可溯源性
        以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼瀾B(tài)度來衡量，數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性一直是放在首位的條件。在仿制藥一致性評價的統(tǒng)一要求下，科學(xué)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計和管理這一要求也凸顯了其必要性和合理性。那么，如何完成符合法規(guī)要求的藥代數(shù)據(jù)等的統(tǒng)計和管理顯得非常關(guān)鍵。
        北京信立達(dá)醫(yī)藥科技有限公司總經(jīng)理鄧亞中博士強(qiáng)調(diào)說，臨床試驗是一項高風(fēng)險的活動，其中每一個環(huán)節(jié)都可能對最終數(shù)據(jù)結(jié)果產(chǎn)生影響，因此，所有涉及臨床試驗的人力、物力、各種程序文件、試驗記錄、數(shù)據(jù)處理過程等等，均應(yīng)納入一個整體中進(jìn)行統(tǒng)一管理，從而保證臨床試驗數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性和可溯源性。
        鄧亞中還具體介紹了整個數(shù)據(jù)管理體系中的八個要素，包括組織結(jié)構(gòu)和人員，質(zhì)量管理，臨床試驗場所、環(huán)境及設(shè)施，儀器、材料與試驗藥物，管理制度及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，臨床試驗的管理和實施，倫理審查申請，記錄及文件存檔。
        在仿制藥一致性評價過程中，對于臨床試驗的數(shù)據(jù)也有明確要求，藥代數(shù)據(jù)的程序化計算和統(tǒng)計至關(guān)重要。北京大學(xué)臨床藥理研究所魏敏吉博士說，仿制藥一致性評價中藥代數(shù)據(jù)的程序化計算和統(tǒng)計分析，既可突出各種時間節(jié)點，又可節(jié)省重復(fù)運(yùn)行時間，保證數(shù)據(jù)的一致性和可溯源性，因此“必須要強(qiáng)調(diào)藥代數(shù)據(jù)程序化計算和統(tǒng)計分析”。
        魏敏吉介紹，藥代數(shù)據(jù)的程序化計算和統(tǒng)計分析可以滿足仿制藥一致性評價中多項要求，即：國家審核查驗中心現(xiàn)場檢查中數(shù)據(jù)的一致性和結(jié)果重現(xiàn);藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導(dǎo)原則的要求;化學(xué)藥品新注冊分類和申報資料的要求。
        高變異藥物的BE策略
        北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理研究中心王洪允博士說，高變異藥物因其自身存在變異性的特點，在生物等效性試驗(BE)等環(huán)節(jié)一般都需要增加受試者樣本數(shù)量，這對BE試驗符合固定標(biāo)準(zhǔn)的要求可能會帶來一些實際問題，如倫理、經(jīng)費、試驗的實施等。而因為受試者數(shù)量的增加，在數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計方面也會存在更大的挑戰(zhàn)，如試驗樣本的數(shù)據(jù)錯誤率也會相應(yīng)增加。王洪允介紹，從統(tǒng)計學(xué)角度講，增加受試者的樣本量，可能生成80%~125%的BE標(biāo)準(zhǔn)率，這些因素?zé)o疑都是不穩(wěn)定因素。
        王洪允說，目前美國食品藥品管理局(FDA)已經(jīng)提出了RSABE的研究流程，即重復(fù)試驗，以增加試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確率?，F(xiàn)在采用的是三交叉試驗設(shè)計和四交叉試驗設(shè)計兩種方法。但他也提醒，目前的RSABE流程也存在著很大的爭議，如認(rèn)為這樣的試驗流程反而會顯著提高錯誤率和消費者風(fēng)險;基于RSABE的評價結(jié)果，會讓藥品監(jiān)管部門難以決策。因此，RSABE是否值得推行，似乎還有待時間考量。
        其他國家關(guān)于高變異藥物的BE策略也各有特點。王洪允介紹，歐洲藥品管理局(EMA)認(rèn)為，RSABE方法僅可用于最大血藥濃度(Cmax)和幾何均數(shù)比率(GMR)點估計值的約束條;日本藥品與醫(yī)療器械管理局(PMDA)則認(rèn)為，寬治療窗藥物，Cmax的BE等效標(biāo)準(zhǔn)可以寬于BE標(biāo)準(zhǔn)的80%~125%，同時也寬于穩(wěn)態(tài)BE試驗和高變異藥物穩(wěn)定同位素試驗;澳大利亞藥物管理局(TGA)提出，使用RSABE試驗要滿足兩個條件：一是確認(rèn)藥物的高變異性不完全或異常吸收，或者發(fā)生大于40%的首過代;二是參比藥物已經(jīng)在澳大利亞上市。符合上述兩種情況的，可申請按照RSABE方法進(jìn)行試驗。